Die Färbung zeigt die Zielstruktur (PDI) in Brustkrebszellen. © LMU
Krebsforscher haben eine neue Klasse von Wirkstoffen identifiziert, die zur Unterstützung einer Tumortherapie eingesetzt werden können. Die Verbindung ist selbst nicht toxisch, kann aber Krebszellen für eine Chemotherapie sensibilisieren. Gleichzeitig haben die Wissenschaftler eine neue Zielstruktur bei Krebszellen gefunden, an der Medikamente angreifen können.
Bei der Krebsbekämpfung durch Chemotherapie besteht die Gefahr, dass die Krebszellen mit der Zeit gegen die eingesetzten Medikamente resistent werden. „Eine Möglichkeit, das zu umgehen, ist, Chemotherapeutika zusammen mit Verbindungen zu verabreichen, die die Krebszellen gegen die Medikamente sensibilisieren und einen programmierten Zelltod auslösen“, sagt Angelika Vollmar von der Ludwig-Maximilians-Universität München.
In interdisziplinärer Zusammenarbeit haben die Wissenschaftler eine neue Wirkstoffklasse (T8) entdeckt, die Krebszellen gegen das Chemotherapeutikum Etoposid sensibilisieren, das das Wachstum von Krebszellen hemmen kann. „Der interdisziplinäre Ansatz und die enge Zusammenarbeit von Chemikern und Biologen war für unseren Erfolg entscheidend“, sagt Vollmar.
In diesem Zusammenhang haben die Forscher auch gleich noch eine neue Zielstruktur identifiziert: Das Enzym Proteindisulfidisomerase (PDI), das für viele zelluläre Prozesse wichtig ist. Es ist der Angriffspunkt der neuen Wirkstoffklasse. Ein Vorteil der neuen Verbindung besteht darin, dass sie selbst nicht toxisch und ihre Wirkweise reversibel ist. Erst zusammen mit einem Chemotherapeutikum kann sie ihre Wirkung entfalten: Die Kombination von einer subtoxischen Konzentration an Etoposid und den neuen T8-Verbindungen führt bei den Krebszellen zu einer erhöhten Raten an programmierten Zelltods. Das heißt, durch die Kombination der beiden Wirkstoffe sterben mehr Krebszellen ab, als wenn nur Etoposid alleine zum Einsatz kommt.
Diesen Wirkmechanismus konnten die Wissenschaftler durch mehreren biologische und chemische Experimente nachweisen. „Unsere Studien zeigen, dass T8 eine vielversprechende Verbindung ist, um eine Vielzahl verschiedener Krebszellen für Chemotherapeutika zu sensibilisieren.“
Die Forscher testeten den neuen Wirkstoff unter anderem an Leukämiezellen und Brustkrebszellen. „Unser nächstes Ziel ist es, zum einen die Substanzklasse weiter zu optimieren und in unterschiedlichen Tumormodellen in vivo zu testen, zum anderen die Substanz als chemisches Werkzeug zu nutzen, um mehr über die Bedeutung der Proteindisulfidisomerase als Tumor-Target zu lernen.“
Technische Universität München, 29.09.2014
Publikation:
Jürgen Eirich, Simone Braig, Liliana Schyschka, Phil Servatius, Judith Hoffmann, Sabrina Hecht, Simone Fulda, Stefan Zahler, Iris Antes, Uli Kazmaier, Stephan A. Sieber, Angelika M. Vollmar:
Discovery and promotion of a new class of chemosensitizer reversibly inhibiting protein disulfide isomerase, Angewandte Chemie, 2014, 126, 1 – 7, DOI: 10.1002/ange.201406577