Blutzellen. © public domain.
Das Protein Malt1 ist eine der wichtigsten Schaltzentralen menschlicher Immunzellen. Gendefekte können zur Entstehung von Lymphdrüsenkrebs (Lymphomen) führen. Deshalb galt bisher die gezielte Blockade bestimmter Funktionen von Malt1 als ein vielversprechender Therapieansatz, um die Krebszellen zu zerstören. Nun fanden Wissenschaftler jedoch am Mausmodell heraus, dass eine solche Blockade mit schweren Nebenwirkungen einher geht.
Die Aufgaben von Malt1 in Immunzellen, den so genannten Lymphozyten, sind vielfältig. Eine davon ist seine Rolle als Enzym, als so genannte Protease, die Botenstoffe abbaut und deren Menge auf diese Weise kontrolliert. Welche Bedeutung diese Protease-Funktion für die Entwicklung von Immunzellen hat, war bisher nicht bekannt. Vor einigen Jahren rückte sie in den Fokus von Jürgen Ruland und seinem Team vom Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München.
Lymphdrüsenkrebs durch Blockade von Malt1 bekämpfen
Durch Zellkulturexperimente hatten die Wissenschaftler in früheren Studien gezeigt, dass Lymphdrüsenkrebszellen abstarben wenn sie die Protease-Funktion von Malt1 blockierten. Deshalb hofften die Forscher diese Strategie gegen Lymphome einsetzen zu können, in denen Malt1 oft wegen eines genetischen Defekts übermäßig aktiviert ist. „Es gilt als vielversprechender Therapieansatz, Substanzen zu entwickeln, die gezielt die Protease-Funktion von Malt1 hemmen.“, erklärt Andreas Gewies.
Deshalb testeten die Forscher nun diese Blockade im Tiermodell, um dabei auch die genaue Funktion der Malt1-Protease besser verstehen zu lernen. „Gerade wenn wir die komplizierten Wechselwirkungen im Immunsystem untersuchen wollen, die auf einer hochregulierten Interaktion unterschiedlicher Zelltypen beruht, geht das nur im intakten Organismus und nicht in Zellkulturen. Die Abläufe sind zu komplex, um sie in Zellen außerhalb des Körpers nachzustellen.“, betont Ruland den Schritt ins Tiermodell.
Unerwartete Effekte im Mausmodell
Die verwendeten Mäuse waren genetisch so verändert, dass ihre Malt1-Proteine nicht mehr als Protease arbeiten konnten, alle anderen Aufgaben aber noch erfüllten. Zur Überraschung der Wissenschaftler entwickelten diese Mäuse starke Entzündungsreaktionen. Zudem griffen die Immunzellen wichtige Nervenzellen an, die Bewegungsabläufe koordinieren und zerstörten sie. Das führte dazu, dass die Tiere Probleme bekamen ihre Bewegungen zu steuern und zu kontrollieren.
Der Grund für diese schwerwiegenden Fehlfunktionen des Immunsystems liegt, wie die Forscher herausfanden, in einer weiteren, unerwartete Funktion von Malt: Denn die Protease-Funktion sorgt für die Bildung regulatorischer T-Zellen (Tregs). Diese Zellen spielen bei der Feinregulation von Immunantworten eine zentrale Rolle. Sie sorgen dafür, dass eine Immunantwort gebremst und vor allem streng kontrolliert wird. Ohne diese Tregs geriet die Immunantwort in den Mäusen außer Kontrolle und viel übermäßig stark aus.
Zudem stellten die Forscher fest, dass normale Lymphozyten zwar ohne die Protease-Funktion von Malt1 aktiviert werden können, dann aber unkontrolliert Botenstoffe abgeben, was Entzündungsreaktionen zur Folge hat. „Mit unserer Studie können wir zeigen, dass die Malt1-Protease überraschenderweise für die Entwicklung der regulatorischen T-Zellen und insgesamt für die Dämpfung der Immunantwort wichtig ist. Da die Blockade der Protease-Funktion im Organismus unerwünschte Wirkungen hervorruft, sollte dringend nach neuen Alternativen für die Therapie von Lymphomen gesucht werden.“, fasst Ruland die Ergebnisse zusammen.
Technische Universität München, 17.11.2014
Originalpublikation:
A. Gewies, Gorka O., Bergmann H., Pechloff K., Petermann F., Jeltsch K. M., Rudelius M., Kriegsmann M., Weichert W., Horsch M., Beckers J., Wurst W., Heikenwälder M., Korn T., Heissmeyer V. und J. Ruland, Uncoupling Malt1 threshold function from paracaspase activity results in destructive autoimmune inflammation, Cell Reports, 2014. DOI: 10.1016/j.celrep.2014.10.044