Dick und gesund: Mäuse, bei denen das Enzym HO-1 ausgeschaltet wird, nehmen zwar zu wie ihre Artgenossen mit dem Enzym. Sie bleiben aber gesund und leben genau so lange wie normalgewichtige Tiere.
© MPI f. Immunbiologie und Epigenetik/ K. Gossens
Studie klärt Verbindung von Übergewicht mit Diabetes und schlägt vielversprechende Therapieansätze vor.
Gesundheit und Übergewicht schließen einander nicht aus. Freiburger und Wiener Wissenschaftler haben einen zentralen Unterschied gefunden, der gesunde und kranke stark Übergewichtige trennt: das Enzym Hämoxygenase-1 (HO-1). Menschen und Mäuse mit hohen HO-1-Werten entwickeln Diabetes, solche mit niedrigen Werten bleiben gesund – trotz Übergewicht. Die Studie bietet vielversprechende Ansätze für eine frühzeitige Diagnose und Therapie von Folgeerkrankungen bei Übergewicht.
Mehr als zwei Milliarden weltweit sind stark übergewichtig. Drei von vier Betroffenen entwickeln Folgeerkrankungen wie Typ 2 Diabetes, Herzinfarkt und Krebs. Überraschenderweise bleibt der Stoffwechsel von einem Viertel aller stark Überwichtigen langfristig gesund.
„Die Art der Folgeerkrankungen und deren Schwere scheint maßgeblich vom Enzym HO-1 abzuhängen“, sagt J. Andrew Pospisilik vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg. An dem Projekt, initiiert von Ko-Studienleiter Harald Esterbauer vom Klinischen Institut für Labormedizin der Medizinischen Universität Wien, waren Forscher aus Österreich, Deutschland und den USA beteiligt.
Gewebeproben übergewichtiger Menschen, die mit Forschern der Paracelsus Privatuniversität Salzburg untersucht wurden, zeigten: Personen mit niedrigen HO-1-Werten entwickeln sehr selten Folgeerkrankungen, während solche mit hohen Werten sehr oft davon betroffen sind. „Der Zusammenhang zwischen HO-1-Werten und dem Gesundheitszustand der Patienten war überwältigend. Weder Gewicht, Fettanteil oder die Menge an ungesundem Bauchfett waren aussagekräftiger“, erklärt Esterbauer. „Das deutet sehr stark darauf hin, dass HO-1 direkt in der Schnittstelle zwischen Übergewicht und Folgeerkrankungen wirkt.“
Bei Mäusen schalteten die Forscher das Enzym gezielt und nur in einzelnen Zelltypen aus. Entfernten sie HO-1 aus den Fresszellen des Immunsystems, entwickelten die Tiere weder Diabetes noch Fettleber – trotz starkem Übergewicht. Sehr energiereich gefütterte Tiere ohne HO-1 in den Leberzellen sprachen besser auf Insulin an und entwickelten keine Leberschäden. Zudem war die Stoffwechselaktivität der Mitochondrien in Zellen ohne HO-1 deutlich gesteigert. „Diese Ergebnisse weisen HO-1 als völlig neues, höchst-interessantes Ziel für diagnostische und therapeutische Ansätze aus. Auch bei anderen altersbedingten Erkrankungen wie Krebs und sogar beim Altern selbst könnte HO-1 eine zentrale Rolle spielen“, erklärt Esterbauer.
Entzündungsfördernde Makrophagen (grün) überfluten das Fettgewebe stark übergewichtiger Mäuse (oben, Kontrolle). Die Einwanderung löst chronische Entzündungen und Typ-2-Diabetes aus. Wird HO-1 aus Makrophagen entfernt (unten), wird deren Ansammlung im Fettgewebe unterbunden. Das verhindert Stoffwechselerkrankungen.
© MPI f. Immunbiologie und Epigenetik/ A. Pospisilik
Zum Enzym HO-1 sind bereits über 8000 Studien erschienen. „Unsere Ergebnisse widerlegen ein zentrales Dogma der HO-1-Forschung. HO-1 fördert chronische Entzündungen und ist nicht wie bislang vermutet entzündungshemmend“, sagt Pospisilik. „Solche chronischen Entzündungen sind zentrale Risikofaktoren für Diabetes.“ Die Wissenschaftler wiesen außerdem nach, dass HO-1 die Insulin-Resistenz und damit Diabetes fördert, indem es über Zwischenschritte die Insulin-Rezeptoren auf der Zelle verändert. Bislang wurden Effekte von HO-1 durch relativ unspezifische Hemmstoffe untersucht. Durch die genetische Veränderung nur einzelner Zelltypen konnten die Wissenschaftler nun die Wirkung von HO-1 wesentlich gezielter untersuchen.
„HO-1 könnte auch bei Alzheimer und Parkinson eine zentrale Rolle spielen. Beide Krankheiten gehen mit einer gestörten Funktion der Mitochondrien und Entzündungen einher. Hier brauchen wir dringend weitere Ergebnisse“, erklärt Pospisilik. Für therapeutische Hemmstoffe von HO-1 gibt es bereits wichtige Anhaltspunkte. Erste Ergebnisse erwarten die Forscher in zwei bis drei Jahren. Eine therapeutische Zulassung könnte innerhalb von zehn Jahren folgen.
Im Juni 2013 hatte die American Medical Association (AMA) Adipositas als Krankheit eingestuft. Die Forschungsergebnisse legen nun eine differenziertere Betrachtung nahe: „Wir sollten mit einer solchen Zuordnung sehr vorsichtig sein. Risikofaktor und Erkrankung sind nicht das Gleiche und unsere Ergebnisse weisen deutlich darauf hin, dass der Einzelfall sehr genau geprüft werden muss“, betont Esterbauer.
Forschungsmeldung der Max-Planck-Gesellschaft vom 3. Juli 2014.
Jais et al. Heme Oxygenase-1 Drives Metaflammation and Insulin Resistance in Mouse and Man Cell, 4. Juli 2014. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.04.043